找时间机翻了一下之前某门课的作业。主题是肿瘤。原作业是英文，哥们写得很烂喵。
摘要
癌症是人类健康的头号杀手之一，因此癌症疗法也层出不穷。免疫疗法是近年来兴起的一种疗法，它依靠人体自身的免疫系统和免疫细胞，包括T细胞、树突状细胞和中性粒细胞，取得了很好的疗效。研究发现，中性粒细胞在肿瘤微环境中可能向两个相反的方向极化，即抑制肿瘤和促进肿瘤，而乳酸是其中一个重要的调节因子。因此，通过探索乳酸对肿瘤微环境中中性粒细胞极化的影响，将对研究新的治疗方法大有裨益。文章最后，我们还提出了针对中性粒细胞的免疫疗法的可能研究方向。
关键词：肿瘤、乳酸、中性粒细胞、
导入
肿瘤微环境（TME）中含有大量的免疫细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）、T 细胞、B 细胞、中性粒细胞等，它们在肿瘤发生、发展和浸润过程中的作用不容忽视。作为数量最多的白细胞，中性粒细胞如何在癌症进展中发挥作用是一个颇具争议的问题。
如今，有关肿瘤免疫疗法的研究领域非常热门，在网络科学核心库中有近 90,000 篇论文发表。然而，大多数免疫疗法更多关注的是T细胞、NK细胞以及针对这两种细胞的适应性疗法，而忽视了以中性粒细胞为基础的自身免疫疗法。然而，最近的研究表明，针对中性粒细胞的免疫疗法可以成为肿瘤免疫疗法的重点领域之一。
中性粒细胞具有趋化、吞噬和杀菌能力，被认为是对体内损伤、感染和炎症做出最早反应的细胞。人们普遍认为，中性粒细胞的寿命很短。但研究表明，中性粒细胞在血液中可存活长达 5.4 天，这使人们对中性粒细胞在免疫疗法中的作用重新产生了兴趣。进一步的研究表明，中性粒细胞的不同表现会影响肿瘤的发生和发展。中性粒细胞作为一种髓系祖细胞，在接受不同环境信号后会表现出功能可塑性，越来越多的证据表明，中性粒细胞表现出很强的异质性。
中性粒细胞在趋化因子受体 C-X-C 趋化因子受体 4 型（CXCR4）和 C-X-C 趋化因子受体 2 型（CXCR2）的调控下迁移到外周循环系统。在趋化因子浓度梯度的引导下，外周循环的中性粒细胞不断向肿瘤部位聚集，实现对肿瘤组织的浸润。中性粒细胞在肿瘤中的作用不容低估。
肿瘤相关中性粒细胞（TANs）不是肿瘤原位增殖的细胞，而是通过炎症趋化因子从外周血中招募中性粒细胞形成的。中性粒细胞在肿瘤增殖中的作用并非一成不变。相反，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）有可能表现出抗癌现象（N1 表型中性粒细胞）和促癌现象（N2 表型中性粒细胞），即上述异质性。这两种相反现象的产生类似于 TAMs 的 M1 和 M2 极化，这可能与中性粒细胞的分型和极化有关。然而，简单地将单个基因的表达分为 N1 或 N2 类型并不准确，因为中性粒细胞的 N1 或 N2 表型可能来自前景更为复杂的基因表达模式。 例如，促炎蛋白、诱导性一氧化碳合成酶或肿瘤坏死因子（TNF）可能在 N1 型中性粒细胞中过度表达，这可能会诱导 N2 型中性粒细胞中 CD8+ T 细胞的凋亡。因此，这种二分法过于简单化，因为中性粒细胞的可塑性比我们想象的更强。
TANs受乳酸、H+、TGF-b等多种因素诱导极化，但具体参与调控N1和N2的分子极化机制目前尚不清楚。早在2018年，就有研究发现低pH值可延缓中性粒细胞凋亡，促进其分化为促血管生成型。同时，肿瘤细胞糖酵解会导致TME中乳酸浓度升高，高浓度的乳酸不仅会激活信号通路，其诱导的H+浓度升高也会延长N2 TANs的寿命。因此，中性粒细胞近年来被认为是免疫疗法的潜在靶点，而对其异质性的讨论也可能同时带来有关肿瘤的新研究思路。
中性粒细胞的极化如何影响癌症进展
作为免疫抑制因子的中性粒细胞
在肿瘤形成的早期阶段，中性粒细胞主要是 N1 表型，它介导抗肿瘤作用并阻碍肿瘤的发展。一般认为，N1 通过产生细胞毒性物质来抑制肿瘤生长。
关于中性粒细胞抗肿瘤功能的科学研究始于十多年前（Fridlender 等人，2009 年）。然而，中性粒细胞所具有的细胞毒性往往因其用于免疫抑制、肿瘤进展和转移而被忽视，作为癌症免疫疗法的潜在介质也很少受到关注。最近的研究表明，对肿瘤环境的控制可以带来杀伤肿瘤的中性粒细胞的浸润和激活，而不依赖于肿瘤对 T 细胞的清除。
N1 TANs 可通过释放活性氧（ROS）和活性氮（RNS）直接杀死肿瘤细胞，也可通过促进 T 细胞活化和招募促炎巨噬细胞或 DCs 来杀死肿瘤细胞。通过氧自由基依赖机制，N1 TANs 可增加肿瘤坏死因子α（TNF-α）、细胞间粘附分子 1（ICAM-1）和 FAS，这些物质对癌细胞具有毒性。
N1中性粒细胞的极化机制尚未明确。I 型干扰素（IFNs）作为具有抗病毒活性的细胞因子，于 20 世纪 50 年代末首次被发现。后来，人们发现 IFNs 在中性粒细胞分化、活化和迁移的调节中起着关键作用，并在抗肿瘤免疫反应中显示出强大的抗肿瘤功能。
抗药性中的中性粒细胞
中性粒细胞在不同的肿瘤阶段可能具有不同的促癌机制。目前的研究表明，乳酸可能是导致中性粒细胞向促癌 N2 表型极化的因素之一。N2 TANs 的作用机制通常与肿瘤血管生成、抑制 T 细胞和促进肿瘤迁移等功能有关，这些功能可促进肿瘤发生、侵袭、转移和免疫抑制。
科学界很早就注意到了 N2 TANs 的促肿瘤作用。各种研究和临床试验表明，N2 TANs 可导致肿瘤的恶性转化和血管生成，并带来抗免疫机制。免疫中的 N2 TANs 可干扰机体的先天性免疫细胞（包括 NK 细胞和 DCs）以及适应性免疫细胞（包括 T 细胞和 B 细胞），从而激发抗免疫机制。 就 T 细胞而言，N2 TANs 通过过度表达 ARGs，通过 PD-1/PDL1 轴介导，或通过 MMP 介导的活性 TGF-b 诱导，抑制抗肿瘤 T 细胞的活性。
众所周知，乳酸作为肿瘤细胞的重要副代谢产物，在TME中发挥着重要作用，可促进血管生成、癌细胞迁移和转移。
乳酸是 TME 中重要的免疫调节因子，它不仅能抑制单核细胞向 DC 的分化，抑制 T 细胞产生细胞因子和细胞毒活性，还能促进中性粒细胞向 N2 极化，正如乳酸能促进巨噬细胞向 M2 极化一样。
肿瘤细胞以糖酵解和谷氨酰胺分解代谢为主要能量来源，而糖酵解和谷氨酰胺分解代谢产生的乳酸会导致 TME 的 pH 值显著升高。正常生理条件下，乳酸浓度约为 1.5-3.0 mM，而在 TME 中，乳酸浓度高达 10-30 mM，pH 值可低至 6.0-6.5。研究表明，酸性 TME 中的 TANs 表达高水平的 β2 整合素和 CD11b/CD18，它们通过多种方式促进肿瘤生长转移和免疫抑制，包括 T 细胞抑制、产生血管生成因子和分泌蛋白酶（如基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9、基质金属肽酶 9）、 一般来说，中性粒细胞的程序性死亡受各种细胞因子的严格调控，包括病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）和炎症细胞因子。然而，炎症和肿瘤导致的低 pH 值会减慢中性粒细胞凋亡的速度。高热和低 pH 诱导的中性粒细胞还表现出促癌特征，包括吞噬活性低、ROS 生成受损、抑制 T 细胞活化和血管生成因子 VEGF、IL-8 和 MMP-9 生成的能力强等。
除 H+ 外，酸性条件下乳酸根离子的存在也会影响中性粒细胞的极化方向。外源性和内源性乳酸处理都能诱导人中性粒细胞形成中性粒细胞胞外捕获物（NETs），但诱导机制尚不清楚。NETs本身能发挥免疫作用，即捕获和杀死入侵微生物并抗炎，但也能促进肿瘤生长、肿瘤血管生成和肿瘤扩散。NETs 在癌症发展中的两种作用可能取决于其与 TME 的相互作用。此外，高浓度乳酸可激活MCT1/NF-kappaB/COX-2通路，从而诱导TANs高表达PD-L1，高浓度H+可进一步延长此类TANs的寿命，增强其对T细胞的抑制作用。
此外，乳酸可通过组蛋白修饰成为基因转录的表观遗传因子。目前已发现至少有 28 个组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）位点，可使包括巨噬细胞在内的免疫细胞发生去分化。也许乳酸对中性粒细胞的去分化和诱导其极化为 N2 表型也存在类似的机制。
因此，乳酸作为TME中肿瘤细胞代谢的重要产物之一，并不是孤立存在的。相反，TME 中包括乳酸和 H+ 在内的多种生化因素共同作用，导致肿瘤发生、浸润和转移。这也是肿瘤至今难以攻克的原因之一。
调节乳酸介导的中性粒细胞极化在免疫治疗中的应用
基于以上分析，我们可以探讨针对TME中乳酸和TANs的研究是否能在肿瘤的免疫治疗中发挥作用。针对其中一些特性的研究已经存在。例如，针对 N2 TANs 的生化性质，某些药物可以降低其免疫抑制能力，如包括 CB-1158 和 OATD-02 在内的各种 ARG1 抑制剂。
此外，我们不禁要问，是否还有其他方法可以达到抗肿瘤效果？这可以分别讨论 N1 TANs 和 N2 TANs。对于 N1 TANs，一方面，我们可以通过促进中性粒细胞向 N1 表型极化来提高抗肿瘤免疫力；另一方面，我们也可以通过提高 N1 TANs 的活性来达到更好的免疫效果。对于 N2，我们可以从极化、表达、作用和受体四个方面进行研究，如尽量减少 TANs 向 N2 TANs 的极化，抑制 N2 TANs 的表达，阻断 N2 TANs 的作用，降低相关受体对免疫抑制剂的反应等，以达到目的。除此之外，还可以探讨是否存在某种机制可以逆转 N2 TANs 向正常 TANs 和 N1 TANs 的极化。针对这些想法，可以进行相关的研究和探讨。
从前面的分析中不难发现，乳酸是一种酸，在中性粒细胞极化为N2表型和免疫抑制中起着重要作用。因此，研究TME中的乳酸可能是一个新的研究方向，有利于改进现有的免疫疗法和寻找新的免疫疗法。
虽然乳酸促进肿瘤免疫抑制的机制目前尚不清楚，但确实可以据此研究相关药物的存在以及该类药物的作用机制。例如，在一些研究中发现，人参皂苷 Rg1 可增强体内 PMN CKA 活性，最终导致肿瘤免疫结果。这一机制是否与其他针对乳酸和乳酸的免疫抑制机制有关，仍有待讨论。医学界对 PD-1/PD-L1 靶向药物的研究也数以千计。虽然只有少数患者对这些药物产生了反应，但它们可能仍然是一个很有前景的方向。
针对乳酸引起的低 pH 值也是一个研究方向。一些体内模型显示，摄入碳酸氢盐可将 TME 的 pH 值恢复到 7 左右，即中性水平。目前尚不清楚这种疗法是否可用于患者，但对碳酸氢盐和体内其他缓冲物质的研究可能会有所启示。
还可以从乳酸盐含量方面解决问题，即通过抑制肿瘤中的糖酵解和谷氨酰胺酵解来减少乳酸盐的产生，从而从根本上避免 TANs 向 N2 TANs 极化。然而，考虑到细胞代谢的多样性、相关酶的丰富性以及不同患者的特异性，要找到合适的靶点仍需要足够的实验和临床数据支持。阻断乳酸转运也是一个潜在的可行想法。通过阻断乳酸转运体的作用，抑制乳酸从癌细胞向TME的转运，还可以从根本上防止乳酸和H+对免疫抑制的影响，并使pH值恢复到正常生理水平。
另外，在减少TME中的乳酸量过于困难的情况下，可以从乳酸作为一种信号分子的作用机制入手，阻断或削弱相应受体的信号功能。目前，免疫细胞的 G 蛋白偶联受体（GPR81）作为乳酸受体的一种，已被广泛研究。研究表明，乳酸激活的 GPR81 可诱导肿瘤的增殖、转移和耐药性的表达，从而帮助肿瘤生长。研究还发现，通过敲除 GPR81 可抑制调节性 T 细胞（Tergs）的产生。
那么，这种机制是否能与 TANs 结合起来，这是一个需要自发提出的问题，可以从两个角度来探讨。首先，可以设计实验来寻找 TANs 上相似或相关的受体，或者寻找乳酸受体（如 GPR81）与 TANs 的相关性。研究发现，除了 TANs 本身表达的 GPR81 外，TANs 还与其他细胞上的 GPR81 密切相关。例如，乳酸可通过激活 BM 内皮细胞表达的 GPR81 增加 BM 血管的通透性，从而达到调动 TANs 的目的。例如，如前所述，通过 HMGB1 介导形成的 NETs 可激活 GPR81，而 GPR81 与 TME 中的炎症、新陈代谢和细胞死亡有关。
另外，中性粒细胞还能将药物输送到骨髓或其他组织，以达到抗肿瘤的效果。
结语
尽管进行了大量研究，但乳酸对TANs的作用机制仍不完全清楚。首先，肿瘤的表型和遗传特征因人而异，因此很难在有限的样本中找到足够普遍的靶点。其次，TANs 在 TME 中具有多样性和可塑性，其复杂的生化和生理机制给研究带来了难度和困难。最后，由于理论知识的限制，针对 TANs 的免疫疗法还没有很好的预后评估。幸运的是，通过有限的研究结果，我们可以探索可能的研究方向，并展开研究和讨论。
虽然现有的免疫疗法在一些患者身上显示出了良好的效果，但潜在的风险也不容忽视。免疫疗法，尤其是针对 TANs 和乳酸的免疫疗法，是一个尚未得到充分探索的领域。因此，这种新的免疫疗法还没有标准化的指南可循。因此，仍有必要记录治疗的进展和效果，并及时改进相关检查。在免疫治疗过程中，要进行充分的个体化评估，以达到最佳疗效。
免疫疗法还可与化疗、放疗和手术等现有疗法相结合，以取得更好的疗效。对相关疗法组合的进一步探索也可能会创造出新的疗法。
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